血液肿瘤治疗窘境，BCL2抑制剂是否有望破局？|ASH学习笔记

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维奈克拉是否将改变血液肿瘤疗效现状？

本文导读

BCL2是调节细胞凋亡的关键蛋白，在很多血液系统恶性肿瘤中高表达，发挥抗凋亡作用。维奈克拉（Venetoclax）是首个高度选择性的BCL2抑制剂，也是新型抗癌药物（BH3-拟态药物）中首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的药物。目前维奈克拉已被批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML），同时也在其他多种血液系统恶性肿瘤中开展了临床研究。本文将系统介绍维奈克拉在血液系统恶性肿瘤中的临床研究情况。

维奈克拉作用模式简介

笔记1：维奈克拉是一种选择性抑制BCL2的BH3-拟态物，可以通过直接击中“靶心”和通过“锤击”效应击中“靶标”两种模式达到抗肿瘤的作用，这也与其在不同疾病中存在的疗效差异相符合。

BH3-拟态物是一类新型的抗癌药物，可模拟BH3-only蛋白（BH3亚家族的促凋亡蛋白）的作用与BCL-2等促生存蛋白结合，抑制BCL-2结合BAX的能力，从而达到促凋亡作用。
维奈克拉是首个选择性抑制BCL2的BH3-拟态物，体外研究显示维奈克拉通过触发BCL2过表达的癌细胞的凋亡从而发挥抗肿瘤作用。现有研究表明，维奈克拉可直接击中“靶心”抑制BCL2迅速诱导大多数细胞的凋亡，如在CLL中的治疗（图1A）；也可以“锤击”方式击中“靶标”，通过触发对其他促生存蛋白（例如MCL1,BCLxL）的次级抑制效应，而发挥诱导细胞凋亡的作用，如在AML中的治疗（图1B）。
图1：血液系统恶性肿瘤对BCL2抑制剂敏感性差异机制的示意图。

维奈克拉在CLL中的疗效

笔记2：维奈克拉单药在复发CLL患者有效率高，达到检测不到的微小残留病（uMRD）的患者具有更长的缓解时间，但目前维奈克拉的最佳治疗时间尚不明确。维奈克拉联合抗CD20单克隆抗体以及BTK抑制剂等药物是否会进一步提高疗效需要更深入地研究探索。

CLL患者体内绝大多数恶性细胞的存活依赖于BCL2的高表达。现有临床研究表明，维奈克拉单药在复发/难治CLL（R/R CLL）患者中有效率（ORR）为75%-80%，其中有15%-20%的患者能达到完全缓解（CR）。多变量分析显示，del17P，TP53突变和NOTCH1突变是R/R CLL患者使用维奈克拉治疗的不良预后因素，与疗效维持时间较短相关。达到CR的患者外周血（PB）或骨髓（BM）uMRD与其缓解持续时间延长相关。
目前尚无随机临床研究证实维奈克拉联合利妥昔单抗或其他抗CD20抗体是否会提高其治疗反应率或延长疗效持续时间。一项早期临床研究显示，维奈克拉联合利妥昔单抗在R/R CLL患者中CR率为51%，BM中的uMRD率为57%；另外获得CR或uMRD的患者停治疗后仍可维持持续缓解状态。一项研究显示，在初治CLL患者中使用维奈克拉联合Obinutuzumab，治疗结束时的CR率为50%、PB中的uMRD率为76%。另一项研究显示，在初治伴有合并症的老年CLL患者中使用维奈克拉联合Obinutuzumab较苯丁酸氮介联合Obinutuzumab方案治疗具有更好的PFS，且安全性相似。维奈克拉与伊布替尼和其他BTK抑制剂，联合或不联合抗CD20单克隆抗体的相关临床研究正在进行中。初步研究结果表明，伊布替尼联合维奈克拉治疗CLL患者具有较高的CR率和uMRD率，治疗约1年后CR率为51-74%，PB中uMRD率（复发患者为53%，初治患者为61%）。

维奈克拉在AML中的疗效

笔记3：维奈克拉单药AML患者中ORR低，与去甲基化等药物联合应用可提高疗效，目前维奈克拉联合阿扎胞苷已获美国FDA批准用于不适合强化疗的初诊AML患者。

BCL2在AML中的表达具有差异性，只有少数患者样本在体外研究显示出对BCL2具有显著的敏感性。维奈克拉单药在AML患者中的疗效也与体外研究一致。一项Ⅰ期研究显示，在R/R AML患者中使用维奈克拉单药治疗，仅少数患者出现了原始细胞的大量减少，其中CR率只有19％，即使是获得CR的患者其中位治疗反应持续时间也很短。这些数据表明，维奈克拉对AML患者中的BCL2抑制是导致的“锤击”效应，其中BCL2是重要的靶标，而不是靶心。因此在AML患者中维奈克拉联合治疗尤为重要。
临床研究评估的维奈克拉在AML患者中第一批联合用药的伙伴是低剂量阿糖胞苷(LoDAC)以及去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨。前期研究显示，在R/R AML中，维奈克拉与上述药物联合较单药治疗相比提高了患者的CR率。同样，在初诊AML中联合治疗的反应率也更高，CR率为48-66%。上述维奈克拉组合疗法已获得美国FDA批准，可用于不适合强化化疗AML患者的一线治疗。近期报道的一项Ⅲ期随机、安慰剂对照的临床研究显示，
随着随访时间的延长，年龄≥75岁或不适合强化诱导化疗的原发性或继发性AML（20％患者既往使用过去甲基化药物）患者中，在LoDAC基础上联合维奈克拉改善了患者的总生存率和无事件生存率；而且维奈克拉的加入显著提高了各预后分层亚组（细胞遗传学危险分组、原发或继发AML，既往使用过去甲基化药物，存在选定的驱动基因突变）患者的CR率。

维奈克拉在其他血液系统恶性肿瘤中的疗效

笔记4：维奈克拉在多种血液系统恶性肿瘤中显示出活性，其中在套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中单药ORR高；在滤泡细胞淋巴瘤（FL）中ORR偏低，具体机制需要更深入地研究；在多发性骨髓瘤（MM）中的应用可能需要选择特定亚型。

维奈克拉单药已在多种血液系统肿瘤中显示出其治疗活性；目前其在血液系统恶性肿瘤中进行的临床试验超过230项，包括多种淋巴瘤、MM、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）、T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），以及骨髓增生异常综合征（MDS）等。
维奈克拉单药在R/R MCL中的ORR达75%，其中CR率为21%、且达到CR的患者可获得持久的缓解。一项临床研究显示，维奈克拉与伊布替尼联合治疗MCL患者时具有叠加作用，可使＞70%的患者达到PET-阴性CR，其中uMRD的患者占67%和伴TP53突变的患者占50%；随访30个月时，治疗有效的患者中仍有74%维持环境，而且并不需要持续治疗。维奈克拉联合BTK抑制剂对比BTK抑制剂单药在MCL患者中疗效的随机临床研究正在进行。
FL是一种BCL2均一性高表达的疾病，但维奈克拉单药治疗的ORR确偏低,相关的机制有待进一步研究。维奈克拉单药在DLBCL患者中有效率高，且其治疗疗效可能与其BCL2表达的任何特定模式均不相关。
维奈克拉单药治疗有效的MM患者通常仅限于t（11；14）亚型。另外，在一些具有高BCL2/BCL2L1（BCL-xL）表达的非t（11；14）亚型的MM患者中，维奈克拉联合治疗具有更高的ORR和CR率。但是目前维奈克拉联合硼替佐米、地塞米松治疗未经选择的MM患者的疗效尚不明确。随机临床研究的初步结果显示联合维奈克拉的治疗会增强抗骨髓瘤活性，但在缺乏t（11;14）或高BCL2/BCL2L1表达的MM患者中会产生过度毒性。

小结
维奈克拉作为BH3-拟态物中第一个获批用于临床实践的药物，其相关的临床应用提供了一些关键的经验。

• 首先，维奈克拉杀伤易感细胞起效迅速，通常在用药的第一个周期就能起效。

• 其次，使用维奈克拉治疗达到CR的患者可获得持久的疗效，或无须持续治疗。

• 第三，为了最大程度地降低肿瘤负荷，联合治疗成为选择之一，现有研究显示维奈克拉与多种不同机制药物合用时的副反应是可以耐受的。
  

• 第四，在维奈克拉治疗敏感的肿瘤中，可能导致继发性耐药，基于对生物学和耐药机制的研究或可克服其耐药。

参考资料：
[1].Andrew W Roberts.Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):1-9.[2].Jain N,Keating M,Thompson P,et al.Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL.N Engl J Med.2019;380(22):2095-2103.[3].Wei AH,Strickland SA Jr,Hou JZ,et al.Venetoclax combined with lowdose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia:results from a phase ib/ii study.J Clin Oncol.2019;37(15):1277-1284.[4].DiNardo C JB,Pullarkat V,Thirman M,et al.A randomized,doubleblind,placebo-controlled study of venetoclax with azacitidine vs azacitidine in treatment-naive patients with acute myeloid leukemia ineligible for intensive therapy-VIALE-A.N Engl J of Med.2020;383(7):617-629.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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